Gdy w listopadzie 1869 roku w obecności cesarzowej Eugenii, małżonki Napoleona III, świętowano otwarcie Kanału Sueskiego, napomknięto obecnemu tam twórcy kanału Ferdynandowi Lessepsowi, iż teraz fraszką będzie dla niego rozdzielenie obu Ameryk kanałem łączącym Atlantyk z Pacyfikiem. Kanał przez Panamę byłby przecież o połowę krótszy.
Przystępując rzeczywiście w kilkanaście lat później do budowy kanału w Panamie, Lesseps, wtedy już 80-letni, nie wiedział, że budowa ta stanie się dla niego przekleństwem, a dla tysięcy ludzi cmentarzem.
Sprzysiężenie sił natury
Projekt przebicia wąskiego pasma lądu między obu oceanami był stary jak samo odkrycie Ameryki. Już kuzyn Corteza proponował to przedsięwzięcie swemu królowi. Filip II (1555–1598), król Hiszpanii, uznał jednak ten pomysł za bluźnierczy i grzeszny, bowiem „co Bóg złączył, człowiek nie rozłączy”. Miał król na myśli obie Ameryki. W ten sposób przez kilka stuleci głucho było o Panamie.
Dopiero zyski, jakie zaczął przynosić oddany już dla żeglugi Kanał Sueski, skłoniły rząd Republiki Kolumbii do złożenia Francuzom oferty budowy kanału. Budowniczym znów został Lesseps, który dzieła tego podjął się wraz ze swym synem Karolem. Statki i koleje zaczęły zwozić najnowocześniejszy wówczas sprzęt budowlany. Dostarczono ponad sto pogłębiarek i spychaczy, 150 parowców i barek do wywozu olbrzymich ilości ziemi, 300 lokomotyw, 500 pomp, 11 tysięcy wagonów. Założono wielkie warsztaty, wybudowano odlewnię żelaza.
Kilkadziesiąt tysięcy ludzi przystąpiło w 1878 roku do pracy.
Po zmaganiach z pustynnymi piaskami przy budowie Kanału Sueskiego, gdzie tylko wodę pitną musiało codziennie dowozić półtora tysiąca wielbłądów, Lessepsowi zdawało się, że zielona sceneria Kolumbii zapewni warunki budowy dogodniejsze niż Egipt. Jednak już pierwsze miesiące robót przekonały go, jak bardzo się mylił. Suez był rajem wobec piekła Panamy. Wszystkie moce natury sprzysięgły się tu przeciwko człowiekowi, jakby w obronie swych odwiecznych praw.
Wolno, krok po kroku, posuwano się przy karczowaniu nieprzebytej dżungli. Tysiące z 20 gatunków jadowitych żmii trzebiły robotników, a ludzie i maszyny tonęli w olbrzymich bagnach. Tropikalne, wilgotne powietrze zatykało ludziom oddech. Raz po raz wody Rio Chagres zalewały podczas powodzi pogłębione już odcinki kanału, raz po raz obsuwały się zbocza potężnego masywu górskiego Culebra.
Wielki krach
Potem przyszło najstraszniejsze. Tyfus, malaria, cholera i żółta gorączka zaczęły dziesiątkować budowniczych kanału. Polowe szpitale nie mieściły już chorych, cmentarze ciągnęły się kilometrami. W ciągu czterech lat budowy zmarło na żółtą gorączkę 30 tysięcy pracowników. Zdrowi zaczęli masowo uciekać z tego piekła. By dopełnić nieszczęścia, towarzystwo budowy kanału przyznało się do finansowego krachu. W lutym 1889 roku Lesseps odstąpił od budowy. W tej sytuacji finansowi udziałowcy zaskarżyli towarzystwo do sądu. W trzy lata później sąd, któremu oskarżyciele przedłożyli dowody korupcji i nadużyć popełnionych przez dyrektorów towarzystwa, skazał między innymi Lessepsa na pięć lat więzienia i wysoką grzywnę. Taką samą karę otrzymał jego syn. W pół roku później sąd apelacyjny uwolnił skazanych od tych zarzutów. Tego samego roku, 1893, Lesseps umiera.
Czas na biznes
Teraz dopiero na arenę wkroczyli przebiegli Amerykanie. W myśl doktryny prezydenta Monroe „Ameryka dla Amerykanów” – przejmują budowę kanału. Wypłacają Francuzom na otarcie łez 40 milionów dolarów odstępnego, a z rządem Kolumbii zawierają na 99 lat pakt, na mocy którego Stany Zjednoczone wydzierżawiają (za cenę 10 milionów dolarów i 250 tysięcy dolarów rocznej opłaty) 10-kilometrowej szerokości pas od oceanu do oceanu. A już w listopadzie 1903 roku osadzają tu niejakiego Guerrora, który ogłasza się prezydentem niezawisłej Republiki Panamy.
W 1904 roku rząd USA przystąpił do kontynuowania dzieła Lessepsa, po uprzednim opanowaniu przez specjalne ekipy lekarskie panujących w tym regionie chorób tropikalnych. Wodzem budowniczych mianowany został pułkownik George Washington Goethals. Prace trwały dziesięć lat.
Budowę kanału ukończono w 1914 roku i w tymże roku pierwszy statek – parowiec pasażerski s/s „Ancon” – przepłynął nową drogę z Atlantyku na Pacyfik.